（1）NIPT，出生前検査：将来的発展VS 問題点と限界
Ａ：出生前診断：NIPT などの将来的発展（左合治彦）
はじめに
出生前診断とは，子宮内の胎児について情報を得て周産期管理に役立てることである．新しい技術革新によって今まで不可能であった胎児の情報が得られるようになってきた．また，出生前診断, 特にNIPT（Non-Invasive Prenatal genetic Testing）などの遺伝学的検査は産科診療であるとともに遺伝診療でもある．出生前診断で得られた胎児情報が場合によっては胎児の生を制限することに利用されるため，大きな倫理的問題を抱えている．したがって，出生前診断の医学は科学的のみでなく，倫理社会的な検討が必要であり，文化や社会の異なる国においてその取り組みは異なるのだが，本稿ではNIPT の今後の将来的発展から日本の出生前診断近未来について考えてみたい．
出生前遺伝学的検査法
遺伝学的検査とは染色体疾患，遺伝性疾患に関する検査で，胎児・母体に対して侵襲的で診断の確定に用いられる検査（侵襲的・確定的検査）と，胎児・母体に対して非侵襲的で非確定的な検査（非侵襲的・非確定的検査）がある．侵襲的・確定的検査には，羊水検査，絨毛検査（CVS）がある．非侵襲的・非確定的検査には，妊娠中期母体血清マーカー検査，妊娠初期コンバインド検査（Nuchal Translucency（NT）と母体血清マーカーを組み合わせた検査），「母体血を用いた新しい出生前遺伝学的検査」といわれる母体血中の胎児cell-free DNA（cfDNA）を用いるNIPT がある（表5）．また，検査によって，検査対象，検査時期，検査感度・特異度が異なる．
NIPT
NIPT は母体血漿中に存在する胎児に由来するcfDNA（通常DNA は細胞内の核に存在するが，アポトーシスした細胞から血液中に放出されたと考えられるDNA 断片で血漿中に存在する）を用いて行う出生前遺伝学的検査で，主に3 つの染色体疾患（21トリソミー，18 トリソミー，13 トリソミー）であるかどうかを判定する検査である．本検査の実施は，臨床研究として，認定・登録された施設において，慎重に開始されるべきとの指針が示され，2013 年4 月よりNIPT コンソーシアムを中心に臨床研究として行われている．2013 年4 月から2016 年3 月までの3 年間のNIPT コンソーシアム55 施設の検査総数は30 , 615 件となった．
最初の1 年間の検査数7 , 740 件の検査理由は高年妊娠が95 . 4％と最も多かった．結果は判定保留0 . 2 %，陽性1 . 8 ％，陰性98 . 0 % であった．陽性の内訳は21 トリソミー1 . 0％，18 トリソミー0 . 6 %，13 トリソミー0 . 2％であった．陽性的中率は全体で90 %，21 トリソミー96 ％，18 トリソミー81 %，13 トリソミー82 ％であった．本検査は感度が高く，陰性的中率は高いが，あくまで非確定的検査である．また，双胎例においても検査が可能である．
NIPT の大きな目的は侵襲的検査を避けることであるが，NIPT 導入に伴い，羊水検査は確実に減少している．
NIPT の将来展望（図7）
NIPT はヒトの全ゲノム解析が完了したことと次世代シークエンサーの登場により可能となった技術である．2008 年にNIPT の技術開発が報告され，2011 年に臨床検査として開始され，検査可能な項目は毎年増加している．日本では３つの染色体疾患（21 トリソミー，18 トリソミー，13 トリソミー）のみとなっているが，米国では性染色体に加え，微小欠失症候群（1 p 36 ; 4 p, Wolf-Hirschorn; 5 p, Cri-du-chat; 8 q, Langer-Giedion; 11 q, Jacobsen; 15 q, Prader-Willi/Angleman; 22 q, DiGeorge）についても提供され，今では全染色体のトリソミー，モノソミー，微小欠失・重複について検出可能な検査が提供されている．
○タナトフォリック骨異形成症，血友病，サラセミア，デュシェンヌ型筋ジストロフィー，遺伝性難聴などの単一遺伝子疾患の遺伝子変異の推定が可能となっており，母体血を用いて胎児の全ゲノム解析が可能となるであろう．
○ NIPT の検査精度は上がっており，将来的には確定的検査と同等の検査となるであろう．
○ NIPT は胎児情報のみではなく，予期せぬ母体情報が得られることがある．母体血中のcfDNA の多くは母体由来であり，非常に稀であるがNIPT により母体の悪性腫瘍が見出されることがある．悪性腫瘍では高頻度に染色体異常がみられるが，NIPT で複数の染色体異常が見出された例の約1 / 6 において，母体の悪性腫瘍が見出されたとの報告がある．将来的にはNIPT により母体のがんのスクリーニングも同時に行うということが可能になるであろう．
日本における出生前診断の近未来
日本の出生前遺伝学的検査の歴史をみると1970 年代以降約20 年ごとに大きな出来事が起きている．羊水検査と母体血清マーカー検査ともに導入時は大きな混乱を伴う社会的な問題となり，否定的な対応がなされ一時検査が見合わされたが，長い時間をかけて受け入れられてきた．これは検査自体に問題があった訳ではなく，日本での検査の用いられ方に問題があったためである．しかし，日本ではこれらの出生前遺伝学的検査を受ける妊婦は欧米に比べ少ない．NIPT に関しては導入時に日本医学会連合の見解が出され，臨床研究で行うという体制で導入され，導入時の混乱は比較的抑えられたが，その後指針を遵守しない施設があらわれ大きな問題となっている．
日本の出生前遺伝学的検査の歴史の流れ，高齢妊婦の増加，出生前診断への関心の高まり，採血だけで検査できることなどを考慮すると，今後NIPT が日本において出生前遺伝学的検査の主体となることは間違いないだろう．問題は，どの疾患まで検査するか，どのような体制で検査を行うかである．
NIPT は2013 年に臨床研究として開始されて4 年が経過したが，未だに臨床研究として行われている．検査が安易に行われるのは避けなければならないが，臨床研究として間接的に検査を受けることを制限する体制に関しては見直しが必要であり，近い将来には日常臨床検査として以下のような有用が想定される．
○対象疾患に関しては，疾患の頻度，予後，検査特異度を考慮する必要がある．21トリソミー，18 トリソミー，13 トリソミーの3 疾患に加え，特定の条件下（超音波所見や既往など）で限定的に性染色体疾患，微小欠失症候群，特定の遺伝性疾患に対して行うことも許される．超音波検査で胎児水腫やcystic hygroma を認めX モノソミーを疑う場合の性染色体検査，前児が微小欠失症候群の場合の微小欠失検査，前児が特定の単一遺伝子疾患の場合の単一遺伝子検査などが挙げられる．
○また現在，NIPT はスクリーニング検査でありながら高齢妊娠などの検査適応がある．妊娠初期コンバインド検査は年齢適応がない．NIPT において一般妊婦のスクリーニング検査としての有用性が報告されており，NIPT も年齢制限なく行われるであろう．
○体制に関しては地域によって異なるであろうが，遺伝や超音波検査の専門医，遺伝カウンセラーがいて種々の出生前検査や遺伝カウンセリングの提供が可能な出生前診断センターが各地に多数でき，周辺施設と連携して各地域の中核として機能するようになる．出生前診断センターではNIPT，羊水検査，絨毛検査などの遺伝的検査に加え胎児超音波スクリーニング検査，超音波検査やMRI による胎児の精査も行う．
○遺伝カウンセリングは主に遺伝カウンセラーが行い，ネットによる遠隔遺伝カウンセリングも行われるようになる．出生前診断センターとの連携の下で周辺施設においてもNIPT は行われ，ネットを通じたNIPT 結果の遠隔カウンセリングにより，出生前診断センターにおける羊水検査，絨毛検査などの侵襲的検査は極めて少なくなる．
○胎児疾患は出生前に正確に診断され，周産期センターで分娩や生後の管理が行われる．出生前診断センターが地域の出生前診断を担うため，各施設は胎児リスクに関しては安心して妊娠・分娩管理が行える．
B：問題点と限界（澤井英明）
はじめに
近年の出生前診断の最も大きな変化は「母体血中胎児細胞フリーDNA を用いた無侵襲的出生前遺伝学的検査non-invasive prenatal testing : NIPT」いわゆる新型出生前診断の導入である．特に日本においては，海外で標準的な妊娠初期の染色体異常妊娠のスクリーニング検査法であった，超音波検査と母体血清マーカー検査を組み合わせた「複合検査combined test」によるFTS:first trimester screening がほとんど普及しなかったことから，妊娠中期の母体血清マーカー検査導入以来の大きな変化となった．NIPT は極めて高精度のスクリーニング検査であるが，従来の侵襲的検査法（羊水検査や絨毛検査）に将来的に代わり得るものかどうかを含めて問題点と限界を検証した．
遺伝カウンセリング
出生前診断の範囲は様々であるが，図8 に示すように遺伝カウンセリングとインフォームド・コンセントの区別と重複，そして超音波検査とNIPT など遺伝学的検査の区別と重複は非常に複雑化している．臨床遺伝専門医と超音波専門医を両方取得している医師は極めて少なく，それぞれの領域が現在以上に高度化すると，ひとりですべての検査を担当できる医師はほとんどいなくなる状況が想定される．出生前診断を専門にする特定の施設への集中が進む可能性がある一方で，こうした幅広い出生前診断の普及は，妊婦健診に通院している施設で実施することへのニーズが高まるとも思われる．
NIPT の高度化
日本では日本産科婦人科学会の指針により，NIPT は13，18，21 トリソミーを検出対象としている． 一方で米国ではSequenom 社が2015 年9 月からMaterniTGENOME という最新の検査方法を提供している．これによると常染色体と性染色体のすべての染色体の数的異常や7 Mb 以上の部分欠失・重複の同定が可能であり，また22 q 11 など比較的頻度の高い部分欠失7 種類が検査可能である．しかし，NIPT で胎児由来とされるDNA は厳密には絨毛組織由来であり，このことがNIPT の偽陽性や偽陰性の可能性を精度向上だけでは解決し得ず，確定診断検査としては限界がある．また，胎児DNA 濃度が低い場合には検査ができないことや，母体の疾患によっては，母体血中のDNA の検出パターンに影響を及ぼすことがあり，例えば母体の悪性腫瘍や自己免疫疾患などの場合に，判定不能などの結果になりうる．従来の侵襲的検査に迫るNIPT であるが，実施に当たっては他の検査方法との比較，限界などに留意する必要がある（表6）．
このように対象とする疾患が追加されている海外での動向を見据えて，日本国内でも現在臨床研究として13，18，21 トリソミーを検出対象として実施しているNIPT を，今後はどのようにすべきかについての議論が必要である．ひとつは臨床研究としての位置づけ，もうひとつは実施施設数に地域差があり全国的には不足している地域があることへの対応である．
全ゲノム解析のもたらす危惧
NIPT でも侵襲的検査でも，遺伝学的検査は技術的には全ゲノム解析を実施することが可能になっており，こうした高度化はVUS：variant of unknown significance の検出という重大な危惧を含んでいる．VUS は「意義不明の変異」という意味である．例えば従来から報告のある明確に疾患意義のある欠失や重複が検出されて，しかも超音波検査などで疾患の症状が同定される場合は遺伝子検査としての診断的意義は確実と思われるが，一方で高年妊娠というだけで妊娠経過に異常なく経過している場合に，こうした診断意義不明の変異が検出されると，それをどう解釈してよいかが判断しにくい．すなわち，ヒト遺伝子の塩基配列はまったく正常であってもまったく同じではなく個人差があり，個体間の塩基配列の違いが存在する．一般集団中で100 人に1 人（1 ％）以上の頻度で認められる病的意義のない遺伝子変異は遺伝子多型（geneticpolymorphism）とされる．しかし，一部には既知の遺伝性疾患の原因遺伝子に認められる比較的低リスクの原因遺伝子変異となる場合がある．こうした低頻度の変異VUS が胎児に検出されると，それが突然変異か親由来かの検討に進むが，突然変異であった場合には病的意義が否定できない．しかし，その場合も重症度や表現型の予測は極めて困難で出生前診断をしなければ健常児を得たのに，はっきりしない結果で不安になり妊娠を諦めるといったことが起こり得る．
出生前診断の倫理的・社会的位置づけ
日本では出生前診断を規定する法律はないが，日本産科婦人科学会の見解などでマススクリーニングとして実施しないことがコンセンサスとなっている．すなわち，妊婦全員を対象としたものではなく，あくまで個人の妊婦の希望に基づくもの（個別スクリーニング）とされている．この考え方は国際的には共通したものではなく，英国のNHS：National Health Service や米国のACOG：American Congress ofObstetricians and Gynecologists などの指針では，すべての妊婦に出生前診断の情報提供と検査の実施を勧めている．もちろん検査を受けるかどうかは個々の妊婦の判断であり，強制されることはないが，出生前診断を少なくとも全妊婦を対象としたマススクリーニングとして実施することがコンセンサスを得ている．こうした根本的な認識の違いが国際的に存在することは，ISPD：International Society for PrenatalDiagnosis の指針には記載されており，各国独自の倫理的・社会的位置づけは尊重されるべきであるとしている．日本ではあくまで個別スクリーニングの立場で出生前診断を進めていくことに変わりはないと思われるが，一方でそうした立場が出生前診断を希望する，または必要とする妊婦の検査を受ける機会を制限することにつながる可能性もある．
出生前診断のなかでもNIPT は採血だけで実施できるが，最も重要なのは遺伝カウンセリングである．しかし，NIPT の実施施設数が地域によってはニーズに対して十分でないことから，遺伝カウンセリングなしで採血だけを行う無認可施設が出現するなど，日本では決して万全の体制ではない．
終わりに
科学や医学の進歩が総体的には人類の福祉に貢献してきたことは疑いがない．しかし，個々の点では進歩したことで生じる矛盾や後退があり，これは出生前診断についても同じである．検査の限界や課題を認識しつつ進めていくことが重要である．