（4）Iatrogenic：医原性

1 ）IUD，IUS によるAUB（abnormal uterine bleeding）

ポイント

IUD およびIUS 挿入によるAUB はiatrogenic（医原性）に分類される．
長期留置中に他疾患によるAUB が発生する可能性を念頭に置く．

①はじめに

IUD およびIUS によるAUB はiatrogenic（医原性）に分類される．子宮内に挿入することは共通しているが，IUD はintrauterine device であり，銅のコイルなどを付加されているものもある．またIUS はintrauterine system であり，黄体ホルモンであるレボノルゲストレルを子宮内に放出するドラッグデリバリーシステムである．両者ともに着床の抑制と抗精子作用により，避妊効果を示す．またIUS は黄体ホルモンの子宮内膜への作用により，月経困難症や過多月経の軽減を目的に使用されることもある．
これらのdevice は一度挿入すると患者が受診せず，経過観察をほとんどしていない例もあり，挿入時に定期的な経過観察が必要である旨のインフォームド・コンセントを得ておくことが重要である．
IUD，IUS のAUB の鑑別とその対処法について述べる．

② IUD，IUS によるAUB の鑑別

IUD およびIUS 挿入中にAUB が認められた場合，まず異所性妊娠を鑑別する必要がある．IUD およびIUS には排卵の抑制効果はなく，経口ホルモン剤による避妊法と異なり，異所性妊娠が起こり得る．そのadjusted hazard ratio は0.26（95％ CI：0.10-0.66）1）で両者に有意差はない．
異所性妊娠が否定された場合のIUD およびIUS によるAUB についてフローチャートを示す（図22）．

a．感染

子宮頸管炎および子宮内膜炎による不正出血である．
子宮頸管炎については淋菌・クラミジアPCR 検査を施行し，陽性であれば，IUDおよびIUS を挿入したまま経口による投薬を行う．投薬により，炎症が治癒すれば抜去する必要はない．
慢性子宮内膜炎は別稿で詳細に述べられているが，近年，不妊症の原因として指摘されている疾患で子宮内膜の培養などの検査では検出が困難である．
慢性子宮内膜炎の起炎菌はコリネバクテリウムとマイコプラズマ・ホムニスでCD34が免疫組織染色で陽性となる．この場合，ビブラマイシン，ドキシサイクリンが第一選択薬で第二選択薬はメトロニダゾールとシプロフロキサシンである．当院では，ビブラマイシン２錠/日　14 日間投与，またはミノサイクリン２錠/日　14 日間投与としている．

b．悪性疾患

IUD およびIUS 挿入中に子宮体癌をはじめとする悪性疾患を発症し，出血に至ることがある．これは別稿のAUB-M に分類されるが，子宮体癌，子宮頸癌により挿入後数年して突然不正性器出血が出現することがある．この場合，IUD およびIUS を挿入下で子宮内膜組織診などを施行し，鑑別する．特にIUS は過多月経の治療として使用されていることがあり，子宮体癌に留意する必要がある．IUS 挿入下では子宮内膜は菲薄化しているため，子宮内膜吸引組織診では内膜の採取が困難であり，内膜全面掻把による組織診が望ましい2）．

c．IUD およびIUS の位置のずれ，穿孔，穿通

IUD およびIUS は子宮内に留置するため，その位置のずれや穿孔・穿通が起こることがある．特に単頸双角子宮など子宮奇形への使用は禁忌であるが，挿入前に診断がつかず挿入されている場合がある．当院の症例においても，１年以上少量の不正出血が持続した症例が単頸双角子宮であり，卵管角へのIUS の穿通が認められた（図23）．また子宮内腔での転倒や，帝王切開痕や子宮内膜に近接する子宮筋腫への穿通を経験した（図24）．
子宮外へIUD またはIUS が穿孔していれば，腹腔鏡による他臓器とIUD，IUS の癒着の確認や外科的な処置が必要になる．一方，子宮内にIUD，IUS が留まっている位置異常については，IUD，IUS の本幹を胎盤鉗子などでしっかりと把持し，ゆっくり抜去することができる．
IUS の穿孔のリスク因子は授乳中3, 4），分娩後（９カ月以内）5, 6），未経産婦7, 8），多産婦4），帝王切開術の既往5）などがあり，十分留意する必要がある．

d．内分泌疾患の発症

数年にわたるIUD，IUS の使用中に内分泌疾患を発症することがある．当院では甲状腺中毒症，バセドウ病，橋本病，薬剤性高プロラクチン血症を経験した．
特に薬剤性高プロラクチン血症ではプロラクチンが高度に上昇すると，エストロゲンが低下し，プロゲスチン単剤であるLNG-IUS 治療下において出血を来す原因となる．当院の例ではLNG-IUS 挿入後４年はほとんど出血がなかったが，突然大量出血し，その後少量の出血が３カ月持続していた．血液検査により，著明なプロラクチンの上昇が認められ，４カ月前より，逆流性食道炎，慢性胃炎の診断で消化器科からH2 ブロッカーと制吐剤が処方されていた．制吐剤の服用を頓服にしたところ，PRL が低下し，E2 の上昇が認められ，止血に至った．IUS により高プロラクチン血症の症候である無月経がマスキングされ，不正性器出血によって診断に至った．

e．血液凝固異常

IUD，IUS 使用中に血液凝固異常疾患を発症することもある．
このAUB は厳密にはAUB-C に分類される．当院の例ではIUS 挿入後３年で不正性器出血の増量があり，血液検査を施行したところ，血小板8.6 万と著明な血小板減少を認めた．直ちに血液内科に紹介したところ，特発性血小板減少性紫斑病（ITP）と診断された．IUS は抜去せずにステロイド投薬が血液内科で行われ，症状は改善した．その他に伝染性紅斑による血球貪食症や悪性リンパ腫の症例も経験した．

f．粘膜下筋腫

IUD，IUS の使用は粘膜下筋腫がある場合は禁忌である．
筋層内の子宮筋腫がその増大の過程で子宮粘膜に近接したり，多発性子宮筋腫例でIUD，IUS 挿入中に新たに粘膜下筋腫を発症した場合にAUB を呈することがある（図25）．この場合，厳密にはAUB-M であるが，IUD，IUS を挿入していることにより，小さな粘膜下筋腫であっても長期に持続する不正性器出血や大量出血が起こることがある．この場合，経腟超音波検査またはMRI 検査などの画像検査で子宮筋腫にIUD，IUS が接触していることを確認する．IUD，IUS に子宮筋腫が接触しており，さらに不正出血を呈する場合はIUD，IUS を抜去し，他の療法に変更することが望ましい．

③ まとめ

IUD，IUS は高い継続率を誇り9），長期間にわたって使用されるため，使用中に感染や疾患を発症し，突然AUB を来すことがある．ホルモン剤による医原性のAUB というより，IUD，IUS による不正出血は子宮内膜に直接device が接触しており，これがホルモンやその他の環境の変化によって呈する出血と考えられる．数カ月にわたる持続出血を少量でも呈する場合は，出血の原因を鑑別し対処する必要があると思われる．

文献

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７）M Harrison-Woolrych. Contraception. 66：387-391，2002
８）E Caliskan. Eur J Contracept Reprod Health Care. 8：150-155，2003
９） Megan N Beatty, Paul D Blumenthal. The levonorgestrel-releasing intrauterine system: Safety, efficacy, and patient acceptability. Ther Clin Risk Manag. 5：561-574，2009. Published online 2009 Aug 3. Doi：10.2147/tcrm.s5624

2 ）ホルモン治療

ポイント

ホルモン治療におけるAUB は，予期される周期的な出血（消退出血）と，予期せぬ出血（破綻出血）に分けられる．
症状が持続する場合は他疾患によるAUB との鑑別を要する．

①概要

経口避妊薬（OC）や低用量エストロゲン・プロゲステロン配合薬（LEP），ジエノゲストなどの黄体ホルモン治療中の不正子宮出血は，慢性AUB の代表的病態であり，緊急止血を要することは少ない．ほとんどの場合，ホルモン治療により経血量の減少や無月経が得られる．しかし，稀ではあるが子宮腺筋症や子宮筋腫に対するホルモン治療中の大量出血が危惧される．医原性AUB については，治療前の患者への十分な説明と理解が必要である．

②診断・病態

主に，病歴や服薬歴の問診により診断する．
ホルモン治療におけるAUB は，予期される周期的な出血（消退出血）と，予期せぬ出血（破綻出血）に分けられる．
患者の飲み忘れにより，エストロゲン濃度が上昇して破綻出血を生じる場合があることから，薬剤コンプライアンスを保つことが重要である．

③対応法

a．OC・LEP 連続投与法

連続投与法は，周期投与法における28 日ごとの消退出血を減らす目的で開発されたが，一方で周期投与法に比べて予期せぬ出血を招くことが多い（図26）．しかし，連続投与法の投与初期の不正出血は，４周期までにはほとんど軽快することや，連続投与法を選択した女性の90％以上が周期投与法に戻ることを拒否した成績も知られており，十分な患者説明によりアドヒアランスが向上する．したがって，連続投与法のメリットとデメリットを考慮した個別の治療選択が重要となる．
予期せぬ出血への対応としては，休薬，周期投与法への変更，プロゲスチンの変更あるいはエチニルエストラジオール（EE）量の変更（超低用量ピルから低用量ピル）などが選択肢となる．
連続投与法における説明のポイントを示す（表18）．

b．黄体ホルモン療法

第４世代黄体ホルモン（ジエノゲスト）を代表とする黄体ホルモン療法においては，副作用としてAUB がみられることが多いが，臨床的に重大な問題となることは少ない．
ジエノゲストは子宮腺筋症に伴う疼痛に対して保険適用を有するが，10㎝を超える子宮腫大および重度の貧血を伴う場合には，出血症状の増悪が危惧されることから添付文書では禁忌とされている．
大量出血への対応には，鉄剤などの薬剤投与，輸血，動脈塞栓術，あるいは外科的切除がある．また，GnRH アンタゴニストを先行投与することにより，AUB が回避されることが報告されている．
AUB を持続的に認める場合には，悪性腫瘍などに起因する出血との鑑別に留意し，定期的に画像診断を行うことが勧められる．必要に応じて細胞診などの病理学的検索も考慮する．

c．ホルモン補充療法（HRT）や乳癌ホルモン治療（タモキシフェン）

ホルモン補充療法中のAUB は軽度であることから，問題となることは少ないが，症状が持続する場合には悪性腫瘍などの検索を行う．
タモキシフェンを代表とする乳癌ホルモン治療では，高頻度に子宮内膜ポリープや子宮内膜癌などが発生し，AUB の原因となり得る．タモキシフェン投与中は子宮内膜モニタリングを行うと同時に，出血がみられた場合には積極的に精査する．
医原性AUB への対応について表19 にまとめた．

3 ）抗凝固薬

ポイント

AUB の原因として抗凝固薬の服用があることを念頭に置く．
血栓素因があり抗凝固薬内服中のAUB に対しては，LNG-IUS，GnRH アナログ製剤，NSAIDs やMEA で対処する．

① AUB の診断

iatrogenic として，抗凝固薬の服用がある．
肺塞栓症や深部静脈血栓症などでは凝固因子の働きを抑えてフィブリン血栓の形成を抑制するワルファリンや非ビタミンK 拮抗経口凝固薬などの抗凝固薬が投与されている．これらの薬剤を使用している場合は，月経量の増加や月経間期出血，黄体ホルモン剤使用に関連する性器出血の助長を認めることがあるため，服用歴については確認が必要である．
原因疾患に対する治療や使用している薬剤の評価，他剤への変更が検討されると同時に，内分泌異常に伴う機能性出血，悪性疾患をはじめとした婦人科器質性疾患，血液疾患や肝疾患などの内科疾患の鑑別を念頭においた診療も重要である．また，日常生活への支障や鉄欠乏性貧血の有無について臨床的に評価を行う．

②治療

機能性疾患のない異常子宮出血（過多月経を含む）に対しては，『産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編2020』では，①エストロゲン・プロゲスチン配合薬を投与する，②抗線溶薬（トラネキサム酸）を投与する，③レボノルゲストレル放出子宮内システム（LNG-IUS）を使用するとなっている1）．しかし，エストロゲン・プロゲスチン配合薬は，血栓性素因のある症例には禁忌で，また，トラネキサム酸は血栓形成を助長するおそれがあるために，使用を控えた方がよい．

a．子宮内黄体ホルモン放出子宮内システム（LNG-IUS）

LNG-IUS は，子宮内へのプロゲスチン持続放出により子宮内膜の増殖を抑制し，月経血量を減少させる効果がある．プロゲスチンは局所的に投与されるため全身的な有害事象は少なく，抗凝固薬服用患者にも使用可能である．
粘膜下筋腫などにより子宮内腔が大きく変形している場合は，LNG-IUS が筋層内に迷入することや自然脱出してしまうことがある．稀にLNG-IUS による子宮穿孔，腹腔内脱出の報告があるので，挿入時には留意する．
過多月経に対する薬物療法については，上記薬剤の他にGnRH アゴニスト，非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）やプロゲスチン療法の有効性が報告されているが2），プロゲスチンは血栓症のリスクがあるために使用しない．また，貧血を認める場合には鉄剤を投与する．

b．GnRH アナログ製剤

GnRH アナログ製剤は一般的には子宮筋腫によるAUB に対し一時的に使用されるが，器質性疾患のないAUB には保険適用はない．使用する場合は，低エストロゲンによる顔面紅潮やうつ症状，骨密度低下などの副作用に注意する．また，GnRH アゴニストは初回投与後のflare up により，一過性にゴナドトロピン分泌が亢進し，投与直後の月経は思わぬ大量出血となることがあるために留意を要する．

c．NSAIDs

NSAIDs はシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することで，プロスタグランジン（PG）類の合成を抑制する．過多月経を認める患者の子宮内膜では，血管拡張作用を有するPGE2 や血小板凝集抑制作用を有するPGI2 受容体が増加している3）．NSAIDs によりPG 合成が抑制され血管収縮，血小板凝集が起こり，月経血量が減少する4）．しかし，その効果はLNG-IUS やトラネキサム酸には劣るため5），LNGIUSなどとの併用が推奨される4）．

d．マイクロ波子宮内膜焼灼術

薬物療法に治療抵抗性で，挙児希望がない女性にはマイクロ波子宮内膜焼灼術（MEA：microwave endometrial ablation）を検討する．MEA はマイクロ波により，子宮内膜を基底層も含めて破壊することで周期的な内膜再生を阻害し，その機能を低下させる治療法で，月経血の減少もしくは無月経に移行することを目的としている．MEA 施行時には，子宮穿孔や膀胱，消化管などの子宮外臓器の熱損傷，子宮留血症，子宮内感染などが報告されており，留意を要する6）．また，術後の子宮内腔の癒着や中隔の形成により子宮内膜の組織採取が困難となり，子宮内膜悪性疾患の診断が遅れることが指摘されている7～9）．そのために術前の子宮内膜悪性病変の除外診断は重要である．著者は，術前の子宮内膜細胞診以外に，MEA 施行時にも子宮内膜全面掻爬を行っている．
抗凝固薬服用中の子宮の器質性疾患が過多月経の原因と推定され，薬物療法が無効もしくは困難な場合には，外科的切除を考慮する．その際には，術前に使用している抗凝固薬の代替療法，あるいは休薬期間に注意する．

③抗凝固薬内服中の急性AUB 症例

症例は48 歳，３妊２産．第２子妊娠時に抗リン脂質抗体症候群を指摘され，抗凝固療法が開始された．月経期間中に大量の性器出血と意識消失を認めたために救急搬送された．
来院時に重度の貧血（Hb 6.7g/dL）を認めた．子宮出血が持続し，また，貧血がさらに進行したため（Hb 5.7g/dL），濃厚赤血球製剤を輸血し，緊急MEA を行った．MEA 後は速やかに止血し，術後経過は良好であった．術後22 日目に月経は再開したが，Visual analogue scale を用いた主観的評価で過多月経は術前の10 から３へ，同様に月経痛は10 から２へと著明に改善した．抗凝固薬内服中の急性異常子宮出血に対するMEA が奏功した１例であった．

文献

１）日本産科婦人科学会・日本産婦人科医会編集・監修．産婦人科診療ガイドライン婦人科外来編2020．108， 2020
２） Bradley LD, et al．The medical management of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Am J Obstet Gynecol．214：31-44，2016
３）Livingstone M, et al．Mechanisms of abnormal uterine bleeding. Hum Reprod Update．8：60-67，2002
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